近日，备受存眷的HER3 ADC接连遭受周折：先是宜联生物/BioNTech的YL202/BNT326一期临床被FDA条款暂停，接着默沙东/第一三共的HER3-DXd（U3-1402）因第三方分娩法式问题被FDA蔓延批准上市。

不外，FDA并未对HER3-DXd的有用性和安全性建议异议，意味着整改好分娩问题后，HER3-DXd仍将有望成为大家首款HER3 ADC药物。

尽管新式ADC药物在临床检会中时常遭受周折，但以HER3为代表的广谱抗癌靶点，仍具备浩大的商场后劲。

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HER3靶点的双刃剑属性

HER3与HER2属于归拢家眷，其中HER2是有名的广谱抗癌靶点，降生了多款重磅炸弹药物，包括靶向HER2的曲妥珠单抗、第一三共的HER2 ADC药物Enhertu（DS-8201）。

但由于HER2 ADC商场竞争浓烈，大家药企都在寻求其他广谱抗癌靶点，最佳是与明星靶点同类或功能雷同。HER3天然成为热点布局标的。

关系词，HER3靶点却具备双刃剑属性。

HER3是潜在广谱抗癌靶点，在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种实体瘤中高抒发，且与疾病进展、预后不良以及对EGFR、HER2靶向调养的耐药性密切有关。

由此，HER3 ADC频频发生重磅BD来回：2023年10月，BioNTech斥资超10亿好意思元与宜联生物和洽诞生新一代的HER3 ADC药物，默沙东则与第一三共达成220亿好意思元的大家和洽，共同诞生HER3-DXd等3款ADC新药。同庚12月，百利天恒就EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1与BMS达成最高84亿好意思元的和洽，并创下了国产翻新药国外授权新记载。

可BD大热的背后，却是HER3靶向疗法研发的珍藏重重。在以前30多年里，不管是靶向HER3的单抗照旧双抗，都未能成药。

举例，第一三共的Patritumab、KTN3379、Elgemtumab和Lumretuzumab等HER3单抗，皆因疗效欠安或安全性问题被停止筹商；EGFR/HER3双抗Duligotuzumab、HER2/HER3双抗MM-111的临床诞生也未能到手。

归其原因，在于HER3果真不具有胞内酪氨酸激酶活性，且激酶活性特殊弱，使得径直针对HER3的单抗或双抗在疗效上受到适度。再加上，HER3与配体的谋划力相对较低，加多了药物筹办的难度，从而导致临床检会失败率高。

不外，HER3无法成药的历史，或将被具有特有作用机制的ADC药物改写。

ADC药物由抗体、联络子和细胞毒素三部分构成，其特有之处在于：通过其抗体部分特异性地谋划HER3，但并不都备依赖于HER3的激酶活性来发扬作用，况且有用载荷（毒素）的开释和细胞毒作用也不需要依赖HER3，就能发扬有用的抗肿瘤作用、激发旁不雅者效应。

另外，HER3比较HER2和HER1（EGFR）具有更快的内化速率，更成心于ADC药物在肿瘤细胞内发扬药效，普及调养收尾。

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HER3 ADC的挑战

跟着HER3 ADC药物在实体瘤的调养后劲得到确认，不少药企纷繁布局。

据中信建投研报流露，适度本年3月14日，国内共有17款HER3为靶点的ADC药物，其中5款已参预临床阶段，包括恒瑞医药SHR-A2009、信达生物IBI133和百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3双抗ADC）等。

大家程度最快的是第一三共/默沙东的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402），尽管因分娩问题被FDA蔓延批准上市，仍有望拿下大家首款HER3 ADC药物。

算作第一三共继DS-8201、Dato-DXd（DS-1062）后推出的第3款潜在重磅药物，HER3-DXd的调养后劲备受存眷。

HER3-DXd的抗体部分为HER3单抗Patritumab，载荷与DS-8201相易，都是拓扑异构酶Ⅰ抵制剂（deruxtecan），并通过经典的马来酰亚胺-GGFG究诘联络构成，DAR值为8。

HER3-DXd的上市肯求是基于要道II期临床检会HERTHENA-Lung01的筹商收尾：在225例继承HER3-DXd（5.6 mg/kg）调养的EGFR-TKI和铂类化疗后进展的EGFR突变局部晚期或回荡性NSCLC患者中，ORR为29.8%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。

另外，HER3-DXd针对3代EGFR-TKI调养后耐药的患者也有一样的临床收尾：ORR为29.2%，中位PFS、中位OS分辨为5.5个月、11.9个月。第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药商场开阔，是MNC巨头必争的大金矿，这亦然默沙东重金押注的伏击原因。

安全性方面，4级以上TEAE发生率为28.9%，主要为血液有关不良事件，少许数患者发生间质性肺病（ILD），总体安全性可控，仅有7.1%调养中出现的不良事件TEAE导致停止调养。

HER3-DXd要道性II期筹商HERTHENA-Lung01收尾

（图源：Biotech前瞻）

不外，诚然FDA未对HER3-DXd的有用性和安全性建议异议，但安全性仍有待普及。这亦然HER3 ADC药物的研发挑战。

这次FDA之是以会条款BioNTech/宜联生物暂停YL202/BNT326的Ⅰ期检会，主若是担忧：在较高剂量下，可能会使东谈主类受试者面对分歧理和要紧的疾病或伤害风险。

把柄宜联生物在2024 ASCO会议上公布的I期临床数据，适度本年4月16日，共入组55东谈主（非小细胞肺癌40东谈主，乳腺癌15东谈主），收尾泄露：一都剂量下共51例可评估病例，ORR为42.3%，DCR为94.2%，mPFS为6个月，mDOR为5.8个月；其中3.0mg/kg剂量组ORR为60%，DCR为100%。

尽管YL202有望展现出BIC潜质，但在安全性方面：5.5mg/kg剂量组出现一例DLT事件（三级粒缺伴发烧），4.0mg/kg和5.5mg/kg剂量组分辨出现2例（中性粒和血细胞减少）和1例受试者逝世（新冠感染后间质性肺炎）。

基于此数据，BioNTech/宜联生物后续不祥将重心诞生4.0mg/kg以下剂量的临床检会。

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新式ADC药物：契机与风险并存

尽管HER3 ADC药物仍有待阅兵，但比较频频折戟的单抗和双抗，如故取得冲破性进展。

面前，围绕HER3靶点的国产ADC药物正在捋臂将拳，包括恒瑞医药SHR-A2009、信达生物IBI133、映恩生物DB-1310，以及触及HER3靶点的双抗药物，包括百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3双抗ADC）、康宁杰瑞JSKN016（HER3/TROP2双抗ADC）。

其中，已有一些药物公布了积极的临床数据。据I期筹商收尾泄露，SHR-A2009针对NSCLC患者的ORR为30%，DCR为76.7%，中位DoR为7个月（94.4%EGFR突变；80.6%患者对3代EGFR-TKI耐药）；BL-B01D1针对38例经由屡次调养（其中34例曾继承第三代EGFR-TKI调养）的EGFR突变阳性NSCLC患者，ORR为63.2%，DCR为89.5%。

除HER3 ADC外，还有不少新式ADC药物展现出浩大的交易价值，触及TROP2、Claudin18.2、Nctin-4、B7-H3/B7-H4、FRα等靶点。

举例，2020年，逍遥德斥资210亿好意思元收购Immunomedics，拿下了大家首款TROP2 ADC药物Trodelvy；2023年，辉瑞豪掷430亿好意思元收购Seagen，后者已获批上市的ADC药物Adcetris、Padcev、Tivdak分辨靶向CD30、Nectin-4、TF，无一重样，同庚艾伯维也以101亿好意思元收购ImmunoGen，取得了大家始创的FRα ADC药物Elahere。

Claudin18.2算作广谱抗癌靶点，高度抒发于胃癌、胰腺癌和乳腺癌等多个实体瘤中，亦然必争之地。

据统计，当今已有5项国产Claudin18.2 ADC完了BD来回，包括礼新医药LM-302、科伦博泰SKB315、石药集团SYSA1801、康诺亚/乐普生物CMG901、恒瑞医药SHR-A1904，潜在总来回额筹画卓绝50亿好意思元。其中，信达生物、康诺亚和礼新医药的Claudin18.2 ADC已参预III期临床。

此外，B7-H3和B7-H4靶点也受到MNC巨头的疼爱。

2023年10月，默沙东斥资220亿好意思元与第一三共达成3款ADC新药和洽，其中除HER3靶点外，还有靶向B7-H3和CDH6的ADC药物；同庚10月、12月，翰森制药分辨将B7-H4 ADC药物HS-20089、B7-H3 ADC药物HS-20093授予葛兰素史克（GSK），筹画潜在来回总数卓绝30亿好意思元。

天然，新式ADC药物走的都是前东谈主没走过的路，必定会遇到研发风险。

举例，逍遥德的TROP2 ADC药物Trodelvy，本年已接连在非小细胞肺癌、尿路上皮癌和膀胱癌顺应症研发失败，而竞争敌手科伦博泰/默沙东的SKB264/MK2870有望展现出BIC潜质，且默沙东已初始了9项大家III期临床，意在竞争中霸占上风。

另外，MacroGenics的B7H3 ADC新药Vobramitamab Duocarmazine，在针对前哨腺癌患者的II期临床TAMARACK筹商中出现5例患者逝世，导致股价暴跌近80%。

结语：

归根结底，新药研发本等于吉恶相依，契机与风险并存。

可即便新式ADC药物不按期爆出临床失利的音信，仍不会抵触大家药企捏续探索的脚步，尤其关于HER3、TROP2等广谱抗癌靶点，更是必须拿下的“金矿”。